WEHI araştırmacıları ilk kez, karaciğer hücrelerinin önemli bir alt kümesinin nekroptoza uğrayamayacağını gösterdi ve bu tür hücre ölümünü yaygın karaciğer hastalıklarının bir nedeni olarak eledi.
Sürpriz keşif, karaciğer hastalığı tedavi çabalarını yönlendirir.
Walter ve Eliza Hall Enstitüsü’nden (WEHI) araştırmacılar, daha önce inanıldığı gibi yaygın karaciğer hastalıklarının enflamatuar hücre ölümünden kaynaklanmadığını gösterdiler. Bu keşif, gastroenterolojide uzun süredir devam eden bir tartışmayı çözüyor ve tedavi için yeni bir yöne işaret ediyor.
Çalışma ekibi, ilerlemelerini neyin yönlendirdiğini keşfetmek için dünya çapında milyarlarca insanı etkileyen iki karaciğer hastalığı olan hepatit B ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığını inceledi.
Şaşırtıcı keşifleri -karaciğer hücrelerinin “nekroptoz” olarak bilinen enflamatuar tipte bir hücre ölümüne maruz kalamayacağına dair- bu alanda çözülmemiş kilit soruları çözüyor ve yeni terapötik müdahalelerin geliştirilmesini yönlendirecek.
Bir karaciğer dokusu örneği, nekroptoz için gerekli olan anahtar bir gene sahip olmamasına rağmen, karaciğer hastalığının tipik özelliklerini gösterir. Yağla dolu hepatositler (sarı) ve kollajen oluşumu (kırmızı), fibroz ve yağlı karaciğer hastalığı ile tutarlıdır. 1 kredi
Bir bakışta
- WEHI araştırmacıları, ilk kez, önemli bir karaciğer hücresi türünün nekroptoz geçiremeyeceğini ortaya çıkardı ve bu tür hücre ölümünü, yaygın karaciğer hastalıklarının bir itici gücü olarak ortadan kaldırdı.
Sürpriz bulgular, dünya çapında milyarlarca insanı etkileyen kanserli olmayan karaciğer hastalıklarında nekroptozun rolünü ve önemini tanımlamaktadır.
Sonuçlar, bu karaciğer hastalıkları için tedavilerin geliştirilmesi için yeni stratejiler hakkında bilgi vermeye yardımcı olacaktır. - Bulgular, dergide yayınlandı Gastroenterolojikaraciğer patolojilerinin ilerlemesinde nekroptozun yoğun şekilde tartışılan rolüne açıklık getirmekte ve gelecekteki klinik öncesi ve klinik çalışmalara yeni bir yönde rehberlik edecek temel bilgiler sağlamaktadır.
- Çalışma, eski WEHI Ph.D.’si olan baş araştırmacı Dr. Marcel Doerflinger tarafından yönetildi. araştırmacı Dr. Simon Preston ve baş araştırmacı Profesör Marc Pellegrini, Peter Doherty Enfeksiyon ve Bağışıklık Enstitüsü ve Queensland Üniversitesi’nden araştırmacılarla işbirliği içinde.
Karaciğer hasarı
Karaciğer hastalıkları dünya çapında ciddi ve artan bir sağlık yüküdür. Dünya nüfusunun %30’undan fazlası, en yaygın karaciğer hastalığı olan alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığından muzdaripken, dünya çapında 296 milyon kişi Hepatit B’ye sahiptir.
Çalışma araştırmacıları (soldan sağa): Dr. Simon Preston, Dr. Marcel Doerflinger, Profesör Marc Pellegrini. 1 kredi
Nekroptoz, şimdiye kadar araştırmacılar tarafından bu hastalıkların gelişimi için gerekli olarak kabul edildi. Bununla birlikte, bu tür bir hücre ölümünün karaciğer hücrelerinde mi yoksa enfeksiyonlara veya diyetle ilgili hasara yanıt olarak karaciğere giren bağışıklık hücrelerinde mi olduğu belirsizliğini koruyordu.
Doerflinger, “Bu araştırma boşluğunu ele almaya ve yaygın karaciğer hastalıklarında nekroptozun rolünü ve önemini tanımlamaya çalıştık” dedi.
Araştırmacılar, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ve ileri formu, alkolsüz steatohepatit ve hepatit B dahil olmak üzere karaciğer hastalıklarının birkaç preklinik genetik modelini kullandılar.
Ekip, hastalık gelişimi üzerindeki etkileri gözlemlemek için ‘hepatositler’ olarak bilinen karaciğer hücrelerinden nekroptoz için gerekli olan anahtar genleri sildi.
Bu genlerin silinmesinin çok az etkisinin olduğunu ve hastalık ilerlemesinin normal hepatositlerle karşılaştırılabilir olduğunu kanıtladılar. Bu, nekroptozun bu karaciğer patolojilerinin gelişiminde yer almadığını ortaya çıkardı.
Doerflinger, “Karaciğer, vücudun metabolizmasındaki işlevi ve detoksifikasyonu nedeniyle hayati bir organdır” dedi.
“Nekroptozun karaciğer dokusunda neden baskılandığı belli değil, ancak bunun karaciğerin sürekli olarak bağırsak mikrobiyal ürünleri gibi nekroptotik sinyallerle yıkanması nedeniyle olabileceğini düşünüyoruz, bu nedenle nekroptozun sınırlandırılması potansiyel olarak karaciğeri aşırı iltihaplanmadan koruyabilir.”
moleküler mekanizmalar
Araştırma ayrıca karaciğer hücrelerinin nekroptoz geçirememesinden sorumlu moleküler mekanizmaları da ortaya çıkardı.
Ekip, insan karaciğer doku numunelerinin genetik profilini çıkardıktan sonra, hepatositlerin nekroptoz için gerekli olan kritik bir protein olan RIPK3’ü üretemediğini keşfetti.
RIPK3 proteininin üretimi, RIPK3 geninin ‘metilasyon’ olarak bilinen bir tür epigenetik modifikasyon tarafından bloke edildiği genetik seviyede kısıtlanmıştır.
Metilasyon, vücudun protein üretim mekanizmasının proteine bağlanmasını önleyerek genetik bir blokaj görevi görür.[{” attribute=””>DNA and building RIPK3 protein,” said Dr. Doerflinger.
“As a result, without this essential protein to carry out its necroptotic function, the cell death pathway can’t be initiated.”
Dr. Doerflinger said momentum had been growing in the development of inhibitors of RIPK3 for the potential treatment of liver diseases, but their potential clinical applicability had been limited by a lack of fundamental insights.
“These findings are a central piece of data that address many unanswered questions in the field that will guide future pre-clinical trials and clinical studies in this direction,” he said.
Reference: “Epigenetic Silencing of RIPK3 in Hepatocytes Prevents MLKL-mediated Necroptosis From Contributing to Liver Pathologies” by Simon P. Preston, Michael D. Stutz, Cody C. Allison, Ueli Nachbur, Quentin Gouil, Bang Manh Tran, Valerie Duvivier, Philip Arandjelovic, James P. Cooney, Liana Mackiewicz, Yanxiang Meng, Jan Schaefer, Stefanie M. Bader, Hongke Peng, Zina Valaydon, Pravin Rajasekaran, Charlie Jennison, Sash Lopaticki, Ann Farrell, Marno Ryan, Jess Howell, Catherine Croagh, Denuja Karunakaran, Carole Schuster-Klein, James M. Murphy, Theodora Fifis, Christopher Christophi, Elizabeth Vincan, Marnie E. Blewitt, Alexander Thompson, Justin A. Boddey, Marcel Doerflinger and Marc Pellegrini, 26 August 2022, Gastroenterology.
DOI: 10.1053/j.gastro.2022.08.040
The study was funded by the NHMRC and biotechnology start-up Anaxis Pharma Pty Ltd. It was performed in collaboration with Anaxis Pharma and Servier, a global pharmaceutical group.
Anaxis is a strategic joint venture established by WEHI and SYNthesis Research Pty Ltd, with a focus on necroptosis as a novel pathway of interest in human disease, developing first-in-class drug candidates for chronic inflammatory diseases including irritable bowel disease, Crohn’s disease, liver fibrosis, and reperfusion injury.