Soldaki resim, NK hücresi saldırısını önlemek için NK hücresi reseptörü KIR2DL5 ile bağlanan tümör hücresi proteini PVR’yi göstermektedir. Sağdaki resimde, monoklonal antikor, tümör hücresi/NK hücresi etkileşimini kısa devre yaparak, NK hücresinin tümör hücresine saldırıp onu yok etmesine izin verir. Kredi bilgileri: Tatyana Harris/Albert Einstein Tıp Fakültesi
Bağışıklık kontrol noktaları, bağışıklık sisteminin normal bir parçasıdır. İşlevleri, bir bağışıklık tepkisinin vücuttaki sağlıklı hücreleri yok edecek kadar güçlü olmasını engellemektir. Keytruda ve Opdivo gibi bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri olarak adlandırılan immünoterapi ilaçları, tümör hücrelerine saldırmak için bağışıklık sisteminin T hücrelerini serbest bırakarak çalışır. On yıl önce tanıtılmaları, kanser tedavisinde büyük bir ilerlemeye işaret ediyordu. Bununla birlikte, tedavi edilen hastaların yalnızca %10 ila %30’u uzun vadeli iyileşme yaşamaktadır.
Şimdi, Albert Einstein Tıp Fakültesi’ndeki bilim adamları, yayınlanan bir çalışmada bağışıklık kontrol noktası tedavisinin etkinliğini artırabilecek bulguları açıklıyor. Klinik Araştırma Dergisi (JCI) 15 Kasım’da.
Einstein araştırma ekibi, kansere karşı T hücrelerini toplamak yerine, doğal öldürücü (NK) hücreler olarak bilinen farklı insan bağışıklık hücrelerini kullandı. Dramatik sonuçları dramatikti. Çalışma lideri Xingxing Zang, M.Med. Louis Goldstein Swan Kanser Araştırmaları Kürsüsü ve Einstein’da mikrobiyoloji ve immünoloji, onkoloji, üroloji ve tıp profesörü ve Montefiore Einstein Kanser Merkezi Kanser Tedavi Programı üyesidir.
Dostu Düşmandan Ayırmak
Bağışıklık hücrelerinin yüzeyleri, bağışıklık hücrelerinin normal hedeflerinin (patojenle enfekte olmuş hücreler ve kanser hücreleri) ötesine geçmesini önleyen “kontrol noktası” proteinleri olarak bilinen reseptörlerle süslenmiştir. Bağışıklık hücreleri üzerindeki kontrol noktası reseptörleri, vücudun kendi normal hücreleri tarafından ifade edilen proteinlerle bağlandığında, etkileşim olası bir bağışıklık hücresi saldırısını frenler. Şeytani bir şekilde, çoğu kanser hücresi türü, kontrol noktası proteinlerine bağlanan, bağışıklık hücrelerini kandırarak tümöre saldırmamaları için kandıran proteinleri ifade eder.
Xingxing Zang, Ph.D. Kredi bilgileri: Albert Einstein Tıp Fakültesi
Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri, tümör proteinlerini veya tümör proteinlerine bağlanan bağışıklık hücresi reseptörlerini bloke ederek bağışıklık hücresi/kanser hücresi etkileşimlerini kısa devre yapmak için tasarlanmış monoklonal antikorlardır. Onları engelleyecek hiçbir fren olmadığından, bağışıklık hücreleri kanser hücrelerine saldırabilir ve onları yok edebilir.
Doğal Öldürücü Hücrelere Yeni Odak Noktası
Kontrol noktası inhibitörlerinin sınırlı etkinliği, Dr. Zang ve diğer bilim adamlarını, T hücreleri gibi istenmeyen hücrelerin ortadan kaldırılmasında önemli roller oynayan NK hücrelerini içeren kontrol noktası yollarına bakmaya sevk etti. PVR adı verilen bir kanser hücresi proteini kısa sürede dikkatlerini çekti. Zang, “PVR’nin insan kanserlerinin bağışıklık sisteminin saldırısını engellemek için kullandıkları çok önemli bir protein olabileceğini fark ettik” dedi.
PVR proteini normal dokularda genellikle yoktur veya çok azdır, ancak kolorektal, yumurtalık, akciğer, özofagus, baş ve boyun, mide ve pankreas kanserinin yanı sıra miyeloid lösemi ve melanom dahil olmak üzere birçok tümör türünde bol miktarda bulunur. Ayrıca, PVR’lerin, TIGIT adlı bir kontrol noktası proteinine bağlanarak T hücresi ve NK hücresi aktivitesini inhibe ettiği görüldü; TIGIT’i hedef alan 100’den fazla klinik çalışma şu anda dünya çapında devam etmektedir. Bununla birlikte, iki büyük faz 3 klinik deneyi de dahil olmak üzere birçok klinik çalışma yakın zamanda kanser sonuçlarını iyileştirmede başarısız olmuştur.
Yeni Bir Reseptörün Rolünü Tanıma
Bu arada, kanser hücresi proteini PVR’nin NK hücreleri üzerinde başka bir “bağlayıcı ortağa” sahip olduğu bulundu: KIR2DL5. Zang, “PVR’nin NK hücre aktivitesini TIGIT ile bağlanarak değil, yakın zamanda tanınan KIR2DL5 ile bağlanarak bastırdığını varsaydık” dedi. Öğrenmek için o ve meslektaşları, KIR2DL5’i hedefleyen bir monoklonal antikor sentezlediler ve antikoru kullanarak in vitro ve in vivo deneyler gerçekleştirdiler.
“Geliştirdiğimiz yeni immünoterapinin, çeşitli kanser türlerini içeren klinik deneylere geçmek için büyük bir potansiyele sahip olduğuna inanıyoruz.”
— Xingxing Zang, M.Med, Ph.D.
Dr. Zang ve meslektaşları, JCI makalelerinde, KIR2DL5’in, PVR kanser proteinlerinin bağışıklık saldırısını bastırmak için kullandıkları, insan NK hücrelerinin yüzeyinde yaygın olarak meydana gelen bir kontrol noktası reseptörü olduğunu gösterdiler. Birkaç insan kanseri türünün insanlaştırılmış hayvan modellerini içeren çalışmalarda araştırmacılar, KIR2DL5/PVR yolunu bloke ederek KIR2DL5’e karşı monoklonal antikorlarının NK hücrelerinin insan tümörlerine şiddetli bir şekilde saldırmasına ve bunları küçültmesine ve hayvanın hayatta kalmasını uzatmasına izin verdiğini gösterdi (bkz. bu makalenin başı). Zang, “Bu klinik öncesi bulgular, KIR2DL5/PVR yolunu hedeflemenin iyi bir fikir olduğu ve geliştirdiğimiz monoklonal antikorun etkili bir immünoterapi olabileceği yönündeki umutlarımızı artırıyor” dedi.
Einstein, antikor ilaçları içeren KIR2DL5/PVR bağışıklık kontrol noktası için bir patent başvurusunda bulundu ve teknolojiyi daha da geliştirmek ve ticarileştirmek için bir ortaklıkla ilgileniyor.
Dr. Zang daha önce 10’dan fazla bağışıklık kontrol noktası inhibitörü geliştirmiş ve patentini almıştır. Bu inhibitörlerden biri şu anda Çin’de ilerlemiş katı kanserli (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, nazofaringeal kanser, baş ve boyun kanseri, melanom, lenfoma) veya tekrarlayan birkaç yüz hastayı içeren faz 2 klinik deneylerinde test ediliyor. /refrakter kan kanserleri (akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendromlar). Dr. Zang’ın bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinden bir diğeri, gelecek yıldan itibaren Amerika Birleşik Devletleri’ndeki kanser klinik deneylerinde değerlendirilecek.
Kanseri tedavi etmek için kullanılan bir tür immünoterapi olan bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri hakkında bilgi edinin.
Referans: Xiaoxin Ren, Mou Peng, Peng Xing, Yao Wei, Phillip M. Galbo Jr., Devin Corrigan, Hao Wang, Yingzhen Su, “İmmünosupresif KIR2DL5/PVR yolunun blokajı, güçlü insan NK hücresi aracılı antitümör bağışıklığını ortaya çıkarır” Xiaoshen Dong, Qizhe Sun, Yixian Li, Xiaoyu Zhang, Winfried Edelmann, Deyou Zheng ve Xingxing Zang, 15 Kasım 2022, Klinik Araştırma Dergisi.
DOI: 10.1172/JCI163620
Ek yazarlar arasında baş yazarlar Xiaoxin Ren, Ph.D. ve Mou Peng, MD, Ph.D., Peng Xing, MD, Ph.D., Yao Wei, MD, Phillip M. Galbo Jr., Ph.D. , Devin Corrigan, BS, Hao Wang, Ph.D., Yingzhen Su, Ph.D., Xiaoshen Dong, MD, Ph.D., Qizhe Sun, Ph.D., Yixian Li, MD, Xiaoyu Zhang, MD, Ph.D., Winfried Edelmann, Ph.D., Deyou Zheng, Ph.D., hepsi Einstein’da.