Bu, enfekte olmuş bir fare akciğerinin enine kesitini gösterir. Pseudonomas aeruginosa. Fare bir versiyonu ile tedavi edildi Mikoplazma pnömonisi terapötik moleküller üretemeyen ve ciddi pnömoniye neden olan. Bu, enflamatuvar hücrelerin alveoler septaya yoğun bir şekilde infiltrasyonu ile karakterize edilir ve alveollerde hava kaybına neden olur. Kredi bilgileri: Rocco Mazzolini/CRG
Sentetik biyoloji, hastanelerdeki birincil ölüm nedenleriyle mücadele etmek için yeni yaklaşımlar sunar.
Bilim adamları, akciğer enfeksiyonlarını tedavi etmek için ilk “canlı ilacı” yarattılar. Bu yenilikçi tedavi, Pseudomonas aeruginosabirçok antibiyotiğe direnciyle bilinen ve hastanelerde sık sık enfeksiyonlara neden olan bir bakteri.
Bu tedavi, değiştirilmiş bir formunun kullanılmasını içerir. Mikoplazma pnömonisi hastalığa neden olan yetenekleri kaldırılmış ve hedef için yeniden programlanmış bakteri P. aeruginosa. Modifiye edilmiş bakteri, kendi başlarına etkili olmayacak düşük doz antibiyotiklerle birlikte kullanılır.
Araştırmacılar, tedavinin etkinliğini farelerde test ettiler ve akciğer enfeksiyonlarını önemli ölçüde azalttığını buldular. “Yaşayan ilaç”, herhangi bir tedavi uygulanmamasına kıyasla farelerin hayatta kalma oranını iki katına çıkardı. Tedavinin tek bir yüksek dozunu uygulamak, akciğerlerde hiçbir toksisite belirtisi göstermedi. Tedavi seyrini tamamladıktan sonra, doğuştan gelen bağışıklık sistemi, değiştirilmiş bakterileri dört günlük bir süre içinde temizledi.
Bulgular dergide yayınlandı Doğa Biyoteknolojisi ve CaixaResearch Health çağrısı aracılığıyla “la Caixa” Vakfı tarafından finanse edildi. Çalışma, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clinic de Barcelona ve ortak bir araştırma olan Agrobiotechnology Enstitüsü (IdAB) ile işbirliği içinde Genomik Düzenleme Merkezi (CRG) ve Pulmobiyotikler’deki araştırmacılar tarafından yürütüldü. İspanya’nın CSIC enstitüsü ve Navarre hükümeti.
Bu, enfekte olmuş bir fare akciğerinin enine kesitini gösterir. Pseudonomas aeruginosa. Fare bir versiyonu ile tedavi edildi Mikoplazma pnömonisi savaşmak için özel olarak tasarlanmış piyosinler gibi terapötik moleküller üretebilen P. aeruginosa. Bu terapi versiyonu M. pnömoni enfeksiyonun etkilerini azaltan ve alveollerdeki havayı koruyan ‘canlı bir ilaç’ gibi davranır. Kredi bilgileri: Rocco Mazzolini/CRG
P. aeruginosa Bakteriler biyofilm oluşturan topluluklarda yaşadığı için enfeksiyonların tedavisi zordur. Biyofilmler vücuttaki çeşitli yüzeylere yapışabilir ve antibiyotiklerin ulaşamayacağı, aşılmaz yapılar oluşturur.
P. aeruginosa Biyofilmler, nefes almak için mekanik ventilatörlere ihtiyaç duyan kritik hastalar tarafından kullanılan endotrakeal tüplerin yüzeyinde büyüyebilir. Bu, entübasyon gerektiren dört hastadan birini (%9-27) etkileyen bir durum olan ventilatörle ilişkili pnömoniye (VAP) neden olur. Şiddetli Covid-19 nedeniyle entübe edilen hastalarda insidans %50’yi aşıyor. VİP, yoğun bakımda kalış süresini on üç güne kadar uzatabilir ve sekiz hastadan birini (%9-13) öldürür.
Tasarlanan çalışmanın yazarları M. pnömoni biyofilmleri, Pseudomonas bakteri suşlarının büyümesini öldürmek veya inhibe etmek için bakteriler tarafından doğal olarak üretilen toksinler olan piyosinler dahil olmak üzere çeşitli moleküller üretme yeteneği ile donatarak çözmek. Etkinliğini test etmek için topladılar P. aeruginosa yoğun bakım ünitelerindeki hastaların endotrakeal tüplerinden biyofilmler. Tedavinin bariyeri aştığını ve biyofilmleri başarıyla çözdüğünü gördüler.
“Antibiyotiğe dirençli bakterileri kuşatan bir koçbaşı geliştirdik. Tedavi, hücre duvarlarında delikler açarak antibiyotiklerin enfeksiyonları kaynağında istila etmesi ve temizlemesi için çok önemli giriş noktaları sağlıyor. Bunun, hastanelerdeki önde gelen ölüm nedenlerini ele almak için umut verici yeni bir strateji olduğuna inanıyoruz, “diyor çalışmanın eş yazarı ve Uluslararası Katalonya Üniversitesi’nde baş araştırmacı olan Pulmobiyotiklerin Baş Bilim Sorumlusu Dr. María Lluch.
Araştırmacılar, VİP tedavisinde “canlı ilaç” kullanmak amacıyla klinik deney aşamasına gelmeden önce başka testler yapacaklar. Tedavinin, sıvı ilacı bir ağızlık veya maske yoluyla solunan bir buğuya dönüştüren bir cihaz olan bir nebülizör kullanılarak uygulanması bekleniyor.
M. pnömoni bilinen en küçüklerinden biridir[{” attribute=””>species of bacteria. Dr. Luis Serrano, Director of the CRG, first had the idea to modify the bacteria and use it as a ‘living medicine’ two decades ago. Dr. Serrano is a specialist in synthetic biology, a field that involves repurposing organisms and engineering them to have new, useful abilities. With just 684 genes and no cell wall, the relative simplicity of M. pneumoniae makes it ideal for engineering biology for specific applications.
One of the advantages of using M. pneumoniae to treat respiratory diseases is that it is naturally adapted to lung tissue. After administering the modified bacterium, it travels straight to the source of a respiratory infection, where it sets up shop like a temporary factory and produces a variety of therapeutic molecules.
By showing that M. pneumoniae can tackle infections in the lung, the study opens the door for researchers to create new strains of the bacteria to tackle other types of respiratory diseases such as lung cancer or asthma. “The bacterium can be modified with a variety of different payloads – whether these are cytokines, nanobodies, or defensins. The aim is to diversify the modified bacterium’s arsenal and unlock its full potential in treating a variety of complex diseases,” says ICREA Research Professor Dr. Luis Serrano.
In addition to designing the ‘living medicine’, Dr. Serrano’s research team is also using their expertise in synthetic biology to design new proteins that can be delivered by M. pneumoniae. The team is using these proteins to target inflammation caused by P. aeruginosa infections.
Though inflammation is the body’s natural response to an infection, excessive or prolonged inflammation can damage lung tissue. The inflammatory response is orchestrated by the immune system, which releases mediator proteins such as cytokines. One type of cytokine – IL-10 – has well-known anti-inflammatory properties and is of growing therapeutic interest.
Research published in the journal Molecular Systems Biology by Dr. Serrano’s research group used protein-design softwares ModelX and FoldX to engineer new versions of IL-10 purposefully optimized to treat inflammation. The cytokines were designed to be created more efficiently and to have a higher affinity, meaning less cytokines are needed to have the same effect.
The researchers engineered strains of M. pneumoniae that expressed the new cytokines and tested its efficacy in the lungs of mice with acute P. aeruginosa infections. They found that engineered versions of IL-10 were significantly more effective at reducing inflammation compared to the wild-type IL-10 cytokine.
According to Dr. Ariadna Montero Blay, co-corresponding author of the study in Molecular Systems Biology, “live biotherapeutics such as M. pneumoniae provide ideal vehicles to help overcome the traditional limitations of cytokines and unlock their huge potential in treating a variety of human diseases. Engineering cytokines as therapeutic molecules was critical to tackle inflammation. Other lung diseases such as asthma or pulmonary fibrosis could also stand to benefit from this approach.”
Reference: “Engineered live bacteria suppress Pseudomonas aeruginosa infection in mouse lung and dissolve endotracheal-tube biofilms” by Rocco Mazzolini, Irene Rodríguez-Arce, Laia Fernández-Barat, Carlos Piñero-Lambea, Victoria Garrido, Agustín Rebollada-Merino, Anna Motos, Antoni Torres, Maria Jesús Grilló, Luis Serrano and Maria Lluch-Senar, 19 January 2023, Nature Biotechnology.
DOI: 10.1038/s41587-022-01584-9