Epilepsi, tekrarlayan nöbetlerle karakterize nörolojik bir hastalıktır. Nöbetler, beyindeki elektriksel ve kimyasal aktivitenin geçici olarak bozulmasıdır ve kasılmalar, kas kasılmaları, bilinç kaybı ve davranış değişiklikleri gibi fiziksel semptomlara yol açar. Dünya çapında 65 milyondan fazla insanı etkilediği tahmin edilmektedir.
Uluslararası araştırma ekipleri, pediatrik nöbetlerin yeni bir nedenini ortaya çıkardı: Mozaizm, aynı bireydeki hücrelerin farklı genetik bileşimlere sahip olduğu bir durum.
Nüfusun yaklaşık %4’ü epilepsiden etkilenir ve bu da onu çocuklar arasında en yaygın beyin bozukluklarından biri yapar. Modern tıp, hastaların büyük çoğunluğunda nöbetleri önlemede etkili olurken, ne yazık ki epilepsi hastalarının %20’si tedaviye yanıt vermiyor.
Bazı durumlarda, epilepsinin nedeni, “kortikal gelişim malformasyonları” (MCD) olarak bilinen hasarlı veya anormal beyin dokusu parçalarından kaynaklanabilir. Bu MCD’ler çeşitli nörogelişim bozukluklarına neden olur. Yamanın cerrahi rezeksiyonu veya çıkarılması nöbetleri iyileştirebilir ve nörolojik sonuçları iyileştirmek için epilepsi cerrahisi artık modern tıbbi silahların önemli bir parçasıdır, ancak yamaların neden olduğu büyük ölçüde bir sır olarak kalmıştır.
Yakın zamanda yayınlanan bir makalede Doğa GenetiğiKaliforniya Üniversitesi San Diego Tıp Okulu ve Rady Çocuk Genomik Tıp Enstitüsü’ndeki araştırmacılar, dünya çapında 20’den fazla çocuk hastanesinden oluşan uluslararası bir konsorsiyumla işbirliği yaparak, MCD’nin genetik nedenlerini anlamada önemli bir atılım bildirdiler.
Fokal Kortikal Displazi Nörogenetik Konsorsiyumu üyeleri, potansiyel genetik nedenler aramak için ebeveyn izniyle çeşitli MCD tiplerindeki çocuklardan alınan 283 beyin rezeksiyonunu araştırdı. Bu çocuklardaki çoğu beyin dokusu normal olduğu için, bilim adamları, genetik somatik mozaikçilik olarak adlandırılan bir fenomen olan beyin hücrelerinin küçük bir alt kümesinde bulunan mutasyonlara odaklandılar.
UC San Diego Tıp Fakültesi’nde Rady Nörobilim Profesörü ve nörobilim araştırmaları direktörü kıdemli çalışma yazarı MD Joseph Gleeson, “Bu, dünyanın dört bir yanından uzmanları bu çalışma için hasta toplamak üzere bir araya getiren on yıllık bir yolculuktu” dedi. Rady Çocuk Genomik Tıp Enstitüsü’nde. “Yakın zamana kadar çoğu hastane, genetik nedenlerle rezeke edilmiş beyin dokusu üzerinde çalışma yapmıyordu. Konsorsiyum, yüksek verimli mozaiklik analizi için doku depolamak üzere bir biyobanka düzenledi.”
UC San Diego liderliğindeki uluslararası bir konsorsiyum, gizemli bir pediatrik epilepsi formunun en azından bazı genetik sürücülerini tanımladı. Kredi: UC San Diego Sağlık Bilimleri
Gleeson laboratuvarında doktora sonrası araştırma görevlisi olan eş-ilk yazar Changuk Chung, Gleeson ve meslektaşları tarafından yapılan önceki araştırmaların, mTOR sinyal yolundaki genetik somatik mozaikliğin katkıda bulunan bir faktör olduğunu gösterdiğini söyledi.
“Ancak çoğu hasta teşhis edilmeden kalıyor ve bu da tedaviyi engelliyor. Yalnızca kohort boyutunu büyük ölçüde genişleterek ve sonuçların anlamlı olabilmesi için yöntemleri iyileştirerek tespit edilebilen gizli mutasyonları test ettik. Teknik ve lojistik darboğazları çözmek için işbirliği yaptık. Taşlar yerine oturdu ama 10 yıl sürdü.”
Ekip, UC San Diego’nun üyesi olduğu Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından desteklenen Beyin Somatik Mozaikçiliği Ağı tarafından geliştirilen son teknoloji somatik mozaik algoritmaları kullanarak yoğun genomik keşif gerçekleştirdi.
“Hücrelerin yüzde 1’i kadar küçük bir kısmındaki mutasyonları saptamak için elimizden gelenin en iyisini yaptık,” dedi eş-ilk yazar, Ph.D. “Başlangıçta başarısız olduk. Bu sorunları çözmek için duyarlılık ve özgüllükteki engelleri aşmak üzere yeni yapay zeka yöntemleri geliştirmemiz gerekiyordu.”
Ekip nihayetinde, çoğunluğu MCD’de daha önce hiç bildirilmemiş olan somatik beyin mutasyonları taşıyan 69 farklı gen tanımladı.
Eş yazar Chung, “Kanser alanıyla paralellikler çizebiliriz çünkü bu mutasyonlar hücresel işlevi bozar ve çıkarılmaları gerekir” dedi. “Ancak, kanser hücrelerinin aksine, beyin hücreleri çoğunlukla bölünmez, bu nedenle bu hücreler epileptik nöbetleri uyararak yaramazlık yapar. Ortaya çıkan soru, yeni bulunan gen mutasyonlarının MCD hastalığına neden olmak için yeterli olup olmadığıydı.”
Gleeson, bilim adamlarının genlerin kalsiyum sinyali, gen ifadesi ve sinaptik fonksiyonlar üzerinde birleştiğini bulduğunu söyledi ve mutasyonlar bir fare modeline eklendiğinde hastalarda görülenlere benzer anormallikler gözlemlendiğini kaydetti. Çalışma yazarları, bulguların tanıyı iyileştirmek ve MCD hastalığına yönelik tedaviler geliştirmek için kullanılabileceğini öne sürüyor.
Gleeson, “Hasta beyinlerindeki MCD genleri, kortikal gelişim sırasında kritik roller göstermiştir” dedi. “Bu bulgular, MCD için yeni moleküler sınıflandırmalara ve nihayetinde epilepsi için kişiselleştirilmiş tedavilere yol açabilir.”
Referans: Changuk Chung, Xiaoxu Yang, Taejeong Bae, Keng Ioi Vong, Swapnil Mittal, Catharina Donkels, H. Westley Phillips, Zhen Li, Ashley PL Marsh, Martin tarafından yazılan “Kortikal gelişimin malformasyonlarında somatik mutasyonların kapsamlı multi-omik profili” W. Breuss, Laurel L. Ball, Camila Araújo Bernardino Garcia, Renee D. George, Jing Gu, Mingchu Xu, Chelsea Barrows, Kiely N. James, Valentina Stanley, Anna S. Nidhiry, Sami Khoury, Gabrielle Howe, Emily Riley, Xin Xu, Brett Copeland, Yifan Wang, Se Hoon Kim, Hoon-Chul Kang, Andreas Schulze-Bonhage, Carola A. Haas, Horst Urbach, Marco Prinz, David D. Limbrick Jr., Christina A. Gurnett, Matthew D. Smyth , Shifteh Sattar, Mark Nespeca, David D. Gonda, Katsumi Imai, Yukitoshi Takahashi, Hsin-Hung Chen, Jin-Wu Tsai, Valerio Conti, Renzo Guerrini, Orrin Devinsky, Wilson A. Silva Jr., Helio R. Machado, Gary W. Mathern, Alexej Abyzov, Sara Baldassari, Stéphanie Baulac, Focal Cortical Displazi Neurogenetics Consortium, Brain Somatic Mosaicis m Network ve Joseph G. Gleeson, 12 Ocak 2023, Doğa Genetiği.
DOI: 10.1038/s41588-022-01276-9
Çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri, San Diego Süper Bilgisayar Merkezi ve UC San Diego Genomik Tıp Enstitüsü tarafından finanse edildi.