Cambridge Üniversitesi’ndeki araştırmacılar, Huntington hastalığı ve demansı olan farelerde beynin kendi kendini temizleme sürecini (otofaji) geliştirmenin bir yolunu buldular. Mevcut bir HIV ilacı olan maravirok’un otofajiyi bozan bir anahtarı (CCR5) engelleyebildiğini, zararlı protein birikimini azalttığını ve potansiyel olarak hafıza kaybını yavaşlattığını keşfettiler.
HIV ilacı, fare beyinlerinde bunama ile ilgili proteinlerin birikmesine karşı korunmaya yardımcı olur.
Cambridge bilim adamları, Huntington hastalığında ve diğer bunama türlerinde beynin toksik proteinleri temizleme yeteneğinin nasıl bozulduğunu ve fareler üzerinde yapılan bir çalışmada, yeniden tasarlanmış bir HIV ilacının bu işlevi geri kazandırarak bu tehlikeli yapıyı önlemeye yardımcı olduğunu gösterdi. hastalığın ilerlemesini hızlandırır ve yavaşlatır.
Huntington hastalığı ve çeşitli bunama biçimleri gibi nörodejeneratif hastalıkların ortak bir özelliği, beyinde agregatlar olarak bilinen, avcılık ve tau gibi yanlış katlanmış protein kümelerinin birikmesidir. Bu kümeler, beyin hücrelerinin bozulmasına ve nihai olarak ölümüne ve semptomların başlamasına yol açar.
“Bu bulgular bizi çok heyecanlandırdı çünkü mikrogliamızın nörodejenerasyonu nasıl hızlandırdığına dair yeni bir mekanizma bulmadık, aynı zamanda bunun kesintiye uğratılabileceğini de gösterdik.” — David Rubinstein
Vücudumuzun toksik maddelerden kurtulmak için kullandığı yöntemlerden biri, hücrelerin istenmeyen maddeleri ‘yediği’, parçaladığı ve attığı bir süreç olan otofaji veya ‘kendi kendini yeme’ yöntemidir. Ancak nörodejeneratif hastalıklarda bu mekanizma düzgün çalışmaz, yani vücut artık yanlış katlanmış proteinlerden kurtulamaz.
Bugün Neuron’da yayınlanan bir çalışmada, Cambridge Tıbbi Araştırma Enstitüsü ve Cambridge Üniversitesi’ndeki Birleşik Krallık Demans Araştırma Enstitüsü’nden bir ekip, Huntington hastalığının fare modellerinin beyinlerinde otofajinin düzgün çalışmamasına neden olan bir süreç belirledi. demans formu – ve daha da önemlisi, bu hayati işlevi geri kazanmaya yardımcı olan bir ilaç tanımlamıştır.
Ekip, araştırmalarını, Huntington hastalığı formları veya tau proteininin birikmesiyle karakterize edilen bir tür demans geliştirmek için genetiği değiştirilmiş fareler kullanarak gerçekleştirdi.
Beyin ve merkezi sinir sistemi, istenmeyen ve toksik maddelere karşı koruma sağlaması gereken mikroglia olarak bilinen kendi özel bağışıklık hücrelerine sahiptir. Nörodejeneratif hastalıklarda, mikroglia harekete geçer, ancak otofaji sürecini bozacak şekilde.
Ekip, fareleri kullanarak, nörodejeneratif hastalıklarda, mikroglia’nın bir dizi molekül saldığını ve bunun da hücrelerin yüzeyindeki bir anahtarı etkinleştirdiğini gösterdi. CCR5 olarak adlandırılan bu anahtar etkinleştirildiğinde, otofajiyi ve dolayısıyla beynin kendisini toksik proteinlerden kurtarma yeteneğini bozar. Bu proteinler daha sonra toplanır ve beyinde geri dönüşü olmayan hasara neden olmaya başlar – ve aslında, toksik proteinler aynı zamanda bir geri besleme döngüsü oluşturarak CCR5’in artan aktivitesine yol açarak, agregaların daha da hızlı birikmesini sağlar.
Çalışmanın kıdemli yazarı Cambridge Üniversitesi’ndeki Birleşik Krallık Demans Araştırma Enstitüsü’nden Profesör David Rubinsztein şunları söyledi: “Mikroglia, hastalığın herhangi bir fiziksel belirtisi görülmeden çok önce bu kimyasalları salmaya başlar. Bu, beklediğimiz gibi, Huntington hastalığı ve bunama gibi hastalıklar için etkili tedaviler bulacaksak, bu tedavilerin kişi semptom göstermeye başlamadan önce başlaması gerektiğini gösteriyor.”
Araştırmacılar, CCR5’in etkisini “yok etmek” için yetiştirilmiş fareleri kullandıklarında, bu farelerin yanlış katlanmış avlanma ve tau oluşumuna karşı korunduğunu ve kontrol farelerine kıyasla beyinde daha az toksik kümelenmeye yol açtığını buldular.
Bu keşif, gelecekte bu birikimin insanlarda nasıl yavaşlatılabileceğine veya önlenebileceğine dair ipuçlarına yol açtı. CCR5 anahtarı sadece nörodejeneratif hastalıklar tarafından kullanılmaz, aynı zamanda HIV tarafından hücrelerimize bir ‘kapı’ olarak kullanılır. 2007’de ABD ve Avrupa Birliği, maravirok olarak bilinen ve CCR5’i inhibe eden bir ilacı HIV tedavisi olarak onayladı.
Ekip, Huntington hastalığı farelerini tedavi etmek için maravirok kullandı ve fareler iki aylıkken ilacı dört hafta boyunca verdi. Araştırmacılar farelerin beyinlerine baktıklarında, tedavi edilmemiş farelerle karşılaştırıldığında, avlanan kalay kümelerinin sayısında önemli bir azalma buldular. Bununla birlikte, Huntington hastalığı farelerde tedavi görmese bile yalnızca 12 haftaya kadar hafif semptomlar olarak ortaya çıktığından, ilacın farelerin semptomları üzerinde bir etki yapıp yapmayacağını görmek için henüz çok erkendi.
Aynı etki demans farelerinde gözlendi. Bu farelerde ilaç, tedavi edilmeyen farelere kıyasla tau agregatlarının miktarını azaltmakla kalmadı, aynı zamanda beyin hücrelerinin kaybını da yavaşlattı. Tedavi edilen fareler, bir nesne tanıma testinde tedavi edilmeyen farelerden daha iyi performans gösterdi, bu da ilacın hafıza kaybını yavaşlattığını düşündürdü.
Profesör Rubinsztein şunları ekledi: “Bu bulgular bizi çok heyecanlandırdı çünkü mikrogliamızın nörodejenerasyonu nasıl hızlandırdığına dair yeni bir mekanizma bulmadık, ayrıca potansiyel olarak mevcut, güvenli bir tedaviyle bile bunun durdurulabileceğini gösterdik.
“Maraviroc’un kendisi sihirli değnek olmayabilir ama olası bir yol gösteriyor. Bu ilacın bir HIV tedavisi olarak geliştirilmesi sırasında, HIV’e karşı etkili olmadıkları için yol boyunca başarısız olan bir dizi başka aday vardı. Bunlardan birinin nörodejeneratif hastalıkları önlemek için insanlarda etkili bir şekilde çalıştığını görebiliriz.”
Referans: Beatrice Paola Festa, Farah H. Siddiqi, Maria Jimenez-Sanchez, Hyeran Won, Matea Rob tarafından “Mikroglial-nöronal CCR5 sinyali nörodejenerasyonda otofajiyi düzenler”
Alvin Djajadikerta, Eleanna Stamatakou ve David C. Rubinsztein, 26 Nisan 2023, Nöron.
DOI: 10.1016/j.neuron.2023.04.006
Araştırma tarafından desteklendi[{” attribute=””>Alzheimer’s Research UK, the UK Dementia Research Institute, Alzheimer’s Society, Tau Consortium, Cambridge Centre for Parkinson-Plus, Wellcome and the European Union’s Horizon 2020 research and innovation program.