Yeni bir araştırma çalışması, şizofreni ile somatik kopya sayısı varyantları – kalıtımdan sonra meydana gelen genetik mutasyonlar – arasında bir ilişki olduğunu ortaya çıkardı. Bu, somatik mutasyonlar ile şizofreni riski arasındaki bağlantıyı gösteren ilk çalışmalardan biridir.
bir çalışma Hücre Genomik somatik genetik mutasyonlar ve şizofreni arasında bir bağlantı bulmuştur. Araştırmacılar 20.000’den fazla kan örneğini analiz ederek NRXN1 ve ABCB11 genlerinin fetal gelişim sırasında kesintiye uğradığında şizofreni ile ilişkili olduğunu belirlediler. Bulgu, kalıtsal olmayan genetik mutasyonların psikiyatrik bozukluklardaki rolünü vurguluyor ve ekip, diğer potansiyel ilişkili mutasyonları keşfetmeyi planlıyor.
Yetişkinlikte başlayan bir psikiyatrik bozukluk olan şizofreninin, kesin nedeni hala tam olarak anlaşılamamış olsa da, çevresel faktörlerin ve genetiğin bazı kombinasyonlarının tetiklediği düşünülmektedir. Dergide yayınlanan bir çalışmada Hücre Genomik 6 Temmuz’da araştırmacılar, şizofreni ile somatik kopya sayısı varyantları arasında bir ilişki buldular; bu, gelişimin erken aşamalarında, ancak genetik materyal kalıtsal olarak alındıktan sonra ortaya çıkan bir mutasyon türü. Bu çalışma, somatik – kalıtsal olmayan – genetik mutasyonlar ile şizofreni riski arasındaki ilişkiyi titizlikle tanımlayan ilk çalışmalardan biridir.
“Başlangıçta genetiği kalıtım çalışması olarak düşündük. Ancak artık genetik mekanizmaların bunun çok ötesine geçtiğini biliyoruz,” diyor Howard Hughes Tıp Enstitüsü’nde araştırmacı ve Boston Çocuk Hastanesi’nde genetik ve genomik şefi olan kıdemli yazar Chris Walsh. “Ebeveynlerden kalıtsal olmayan mutasyonlara bakıyoruz.”
Araştırmacılar, Psychiatric Genomics Consortium’dan şizofreni olan veya olmayan 20.000’den fazla kan örneğinden alınan genotip belirteç verilerini analiz ettiler. Sonunda iki gen tanımladılar—NRXN1 Ve ABCB11— bozulduğunda şizofreni vakalarıyla ilişkili olan rahimde. NRXN1Beyin boyunca sinyallerin iletilmesine yardımcı olan bir gen olan , daha önce şizofreni ile ilişkilendirilmişti. Ancak bu, somatik, kalıtsal değil, ilişkilendiren ilk çalışmadır. NRXN1 şizofreni ile mutasyonlar.
12.834 vakadan alınan şizofreni ile ilişkili somatik kopya sayısı değişkenleri, tekrarlayan NRXN1 ve ABCB11 bozulmalarını ortaya koyuyor. Kredi: Hücre Genomikleri / Maury ve ark.
Vücudun tüm hücrelerinde bulunan kalıtsal mutasyonların aksine, somatik mutasyonlar, bir mutasyonun ne zaman ve nerede meydana geldiğine bağlı olarak hücrelerin yalnızca bir kısmında bulunur. Gelişimin erken döneminde bir mutasyon meydana gelirse, varyantın vücutta mozaik bir modelde mevcut olması beklenir. Araştırmacılar, bu prensibe dayanarak, gelişimin erken dönemlerinde meydana gelen ve yalnızca beyinde değil, aynı zamanda kandaki hücrelerin bir kısmında da bulunan somatik mutasyonları belirleyebilirler.
Walsh, “Döllenmeden sonra sadece iki hücre varken bir mutasyon meydana gelirse, mutasyon vücuttaki hücrelerin yarısında mevcut olacaktır” diyor. “İlk dört hücreden birinde meydana gelirse, vücut hücrelerinin yaklaşık dörtte birinde bulunur ve bu böyle devam eder.”
Araştırmacıların tanımladığı ikinci gen, ABCB11, en çok bir karaciğer proteinini kodladığı bilinmektedir. Harvard’da bir öğrenci olan Eduardo Maury, “Bu bizim için birdenbire ortaya çıktı” diyor.[{” attribute=””>MIT’s MD-PhD program. “There have been some studies associating mutations in this gene with treatment-resistant schizophrenia, but it hasn’t been strongly implicated in schizophrenia per se.”
When the team investigated further, they found that ABCB11 is also expressed in very specific subsets of neurons that carry dopamine from the brainstem to the cerebral cortex. Most schizophrenia drugs are thought to act on these cells to decrease an individual’s dopamine levels, so this might explain why the gene is associated with treatment resistance.
Next, the team is working towards identifying other acquired mutations that might be associated with schizophrenia. Given that the study analyzed blood samples, it will be important to look at more brain-specific mutations that might have been too subtle or recent in a patient’s life for this analysis to detect. In addition, somatic deletions or duplications might be an under-investigated risk factor associated with other disorders.
“With this study, we show that it is possible to find somatic variants in a psychiatric disorder that develops in adulthood,” says Maury. “This opens up questions about what other disorders might be regulated by these kinds of mutations.”
Reference: “Schizophrenia-associated somatic copy-number variants from 12,834 cases reveal recurrent NRXN1 and ABCB11 disruptions” by Eduardo A. Maury, Maxwell A. Sherman, Giulio Genovese, Thomas G. Gilgenast, Tushar Kamath, S.J. Burris, Prashanth Rajarajan, Erin Flaherty, Schahram Akbarian, Andrew Chess, Steven A. McCarroll, Po-Ru Loh, Jennifer E. Phillips-Cremins, Kristen J. Brennand, Evan Z. Macosko, James T.R. Walters, Michael O’Donovan, Patrick Sullivan and Psychiatric Genomic Consortium Schizophrenia and CNV workgroup, 6 July 2023, Cell Genomics.
DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100356
This work was supported by the Harvard/MIT MD-PhD program, the Biomedical Informatics and Data Science Training Program, the Ruth L. Kirschstein NRSA F31 Fellowship, the National Institutes of Health, the Stanley Center for Psychiatric Research, the Brain Somatic Mosaicism Network, the Psychiatric Genomics Consortium, the Allen Discovery Center for Human Brain Evolution, the Howard Hughes Medical Institute, the Suh Kyungbae Foundation, and the Chan Zuckerberg Initiative and Scientific Interfaces. The authors declare no conflicts of interest.