Bilim adamları, serotonin taşıyıcısını hedefleyerek farelerde bağımlılığı ve depresyonu potansiyel olarak tedavi edebilen ibogain adı verilen geleneksel bir Afrika psychedelic bitki tıbbından esinlenerek iki yeni ilaç adayı geliştirdiler. Bu bileşikler, ibogainin istenen etkilerini yan etkileri olmadan taklit eder ve terapötik potansiyellerini keşfetmek için daha fazla test yapılır.
Hedeflenen moleküller, SSRI antidepresanlarından daha güçlüdür ve ibogainin tehlikeli yan etkilerinden kaçınır.
Bağımlılık ve depresyon tedavisi için bilim adamları tarafından, ibogain adı verilen geleneksel bir Afrika psychedelic bitkisinin tıbbi özelliklerinden yararlanılarak iki yeni potansiyel ilaç yaratıldı. Aşırı düşük dozlarda uygulandığında, bu bileşikler farelerde her iki bozuklukla ilişkili semptomları köreltebildi.
Geçtiğimiz günlerde dergide yayınlanan araştırma Hücre, araştırmasını ibogainin, fluoksetin (Prozac) gibi SSRI antidepresanlar için ortak bir hedef olan serotonin taşıyıcısı (SERT) ile etkileşime girme biçimine dayandırdı. UCSF, Yale ve Duke üniversitelerinden ortak bir araştırma ekibi, ibogaine benzer bir şekilde SERT ile etkileşime girenleri belirlemek için 200 milyon moleküler yapıyı sanal olarak taradı.
“Bazı insanlar, ibogaine’in bağımlılığı tedavi ettiğine yemin eder, ancak bu çok iyi bir ilaç değildir. Kötü yan etkileri var ve ABD’de kullanımı onaylanmadı,” dedi. “Bileşiklerimiz, ibogainin birçok farmakolojik etkisinden yalnızca birini taklit ediyor ve en azından farelerde davranış üzerindeki en çok arzu edilen etkilerini yineliyor.”
Shoichet, Allan Basbaum, PhD ve Aashish Manglik, MD, PhD, (UCSF) laboratuvarlarından düzinelerce bilim insanı; Gary Rudnick, PhD, (Yale); ve Bill Wetsel, PhD, (Duke), başlangıçta Shoichet’nin hesaplamalı yerleştirme yöntemleri kullanılarak tanımlanan bu yeni moleküllerin gerçek dünyadaki vaatlerini göstermeye yardımcı oldu.
Yerleştirme, sanal kimyasal yapıların bir proteinle bağlanma açısından sistematik olarak test edilmesini içerir ve bilim insanlarının laboratuvarda sentezlemek zorunda kalmadan yeni ilaç ipuçlarını belirlemesine olanak tanır.
Isha Singh, “Bu tür bir proje, bir proteine ne tür moleküllerin uyacağını görselleştirmek, kitaplığı yerleştirmek, optimize etmek ve ardından moleküllerin çalıştığını göstermek için bir ekibe güvenmekle başlar” dedi. Çalışmayı Shoichet’nin laboratuvarında postdoc olarak yapan makalenin yazarı. “Artık SERT’yi hedeflemede çok fazla kullanılmamış terapötik potansiyel olduğunu biliyoruz.”
İbogain, Orta Afrika’ya özgü iboga bitkisinin köklerinde bulunur ve binlerce yıldır şaman ritüelleri sırasında kullanılmıştır. 19. ve 20. yüzyıllarda, Avrupa ve ABD’deki doktorlar, çeşitli rahatsızlıkların tedavisinde kullanımını denediler, ancak ilaç hiçbir zaman yaygın bir kabul görmedi ve sonunda birçok ülkede yasa dışı ilan edildi.
Shoichet, sorunun bir kısmının ibogainin insan biyolojisinin birçok yönüne müdahale etmesi olduğunu açıkladı.
Shoichet, “İbogain, kalp aritmilerine neden olabilen hERG’ye bağlanır ve bilimsel açıdan, SERT’nin ötesinde birçok hedefe bağlanan ‘kirli’ bir ilaçtır” dedi. “Bu deneyden önce, ibogainin faydalarının SERT’ye bağlanmasından kaynaklanıp kaynaklanmadığını bile bilmiyorduk.”
Depresyon ve ağrıyı tedavi etmek için ilaçları tanımlamak üzere beyin reseptörlerine kenetlenmeyi kullanan Shoichet, Yale’de SERT uzmanı olan Rudnick’in laboratuvarında izinli bir süre geçirmesinin ardından SERT ve ibogain ile ilgilenmeye başladı. Singh, ibogaine etrafındaki vızıltıları SERT’yi daha iyi anlamaya dönüştürmeyi umarak projeyi 2018’de aldı.
Bu, Shoichet laboratuvarının bir alıcı yerine bir taşıyıcı (molekülleri hücrelerin içine ve dışına hareket ettiren bir protein) üzerindeki ilk kenetlenme deneyiydi. Bir tur yerleştirme, sanal kütüphaneyi 200 milyondan 36’sı sentezlenebilen sadece 49 moleküle indirdi. Rudnick’in laboratuvarı onları test etti ve 13’ün SERT’yi engellediğini buldu.
Ekip daha sonra, Singh’in optimizasyon için beş moleküle öncelik vermesine yardımcı olmak için sanal gerçeklik rehberliğinde “yerleştirme partileri” düzenledi. En güçlü iki SERT inhibitörü, hayvan bağımlılık, depresyon ve anksiyete modelleri üzerinde titiz testler için Basbaum ve Wetsel’in ekipleriyle paylaşıldı.
“Birdenbire patladılar – işte o zaman bu ilaçlar paroksetin’den bile çok daha etkili göründü.” [Paxil]Shoichet dedi.
Kriyo-elektron mikroskobu (kriyo-EM) uzmanı olan Manglik, ‘8090 olarak adlandırılan iki ilaçtan birinin, Singh ve Shoichet’nin hesaplamalı tahminlerine çok benzeyen bir şekilde atomik seviyede SERT’ye uyduğunu doğruladı. İlaçlar SERT’yi ibogaine benzer bir şekilde inhibe etti, ancak psychedelic’ten farklı olarak etkileri güçlü ve seçiciydi ve yüzlerce başka reseptör ve taşıyıcıdan oluşan bir panel üzerinde hiçbir yayılma etkisi olmadı.
Basbaum, “Bu tür bir güçle, yan etkiler olmadan daha iyi bir terapötik pencereye sahip olmayı umuyoruz” dedi. “Dozun neredeyse 200 kat düşürülmesi hastalar için büyük bir fark yaratabilir.
Shoichet, her iki yeni molekülün yapısını da kimyasal üretim şirketi Sigma Aldrich’e sunarak, diğer bilim adamlarının daha ileri düzeyde test edebilmesini sağlamayı amaçlıyor ve kendisi daha hassas moleküller aramaya devam ediyor.
Milyonlarca hasta depresyon veya bağımlılıktan muzdarip olmaya devam ederken, yeni prospektif tedavilere ihtiyaç vardır.
Basbaum, “Bu gerçekten bilimin yapılması gereken yol,” dedi. “Farklı alanlarda uzmanlığa sahip bir grubu aldık ve gerçekten fark yaratabilecek bir şey bulduk.”
Referans: Isha Singh, Anubha Seth, Christian B. Billesbølle, Joao Braz, Ramona M. Rodriguiz, Kasturi Roy, Bethlehem Bekele, Veronica Craik, Xi-Ping Huang, “Structure-based discovery of konformasyonel olarak seçici inhibitörlerin serotonin taşıyıcısı” Danila Boytsov, Vladimir M. Pogorelov, Parnian Lak, Henry O’Donnell, Walter Sandtner, John J. Irwin, Bryan L. Roth, Allan I. Basbaum, William C. Wetsel, Aashish Manglik, Brian K. Shoichet ve Gary Rudnick, 2 Mayıs 2023, Hücre.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.04.010
Çalışma, Savunma İleri Araştırma Projeleri Ajansı tarafından finanse edildi ve Ulusal Sağlık Enstitüleri.